近日發(fā)表于Diabetes Care雜志的一項(xiàng)為期26周的隨機(jī)化、多中心、雙盲臨床試驗(yàn)結(jié)果結(jié)果顯示，每天一次的司美魯肽（Semaglutide）以0.3mg/d的劑量對(duì)2型糖尿病患者的降糖效果顯著優(yōu)于利拉魯肽與安慰劑對(duì)照，但其消化道不良事件的發(fā)生率亦高于后兩者。

       司美魯肽是FDA于去年5月批準(zhǔn)的一種新型GLP-1受體激動(dòng)劑類降糖藥，通過(guò)乙?；瘜?shí)現(xiàn)了可以每周給藥一次的長(zhǎng)效性，因此與利拉魯肽等每天一次的GLP-1受體激動(dòng)劑相比具有一定的優(yōu)勢(shì)，又因?yàn)槠滹@著的降糖與減重效果而被譽(yù)為“史上最好的降糖藥”。此外，原研方諾和諾德也在積極推進(jìn)口服司美魯肽的臨床開(kāi)發(fā)，將會(huì)使司美魯肽的市場(chǎng)表現(xiàn)錦上添花。

       本文以FDA橙皮書、Thomson Reuters Integrity報(bào)告為基礎(chǔ)，再結(jié)合主自的專利檢索，分析了司美魯肽原研方的專利布局，從而為國(guó)內(nèi)志在仿制司美魯肽的企業(yè)提供專利風(fēng)險(xiǎn)分析的基礎(chǔ)資料。

     已上市產(chǎn)品的專利

（一）化合物專利

        FDA橙皮書中的US8129343與US8536122同為司美魯肽的基礎(chǔ)化合物專利，其中國(guó)同族專利CN200680006674.6已授權(quán)，有效期截至2026年3月19日。中國(guó)化合物專利在其授權(quán)公告文本的權(quán)利要求1就保護(hù)了司美魯肽的結(jié)構(gòu)。雖然有兩件中國(guó)化合物專利的分案申請(qǐng)（CN201310534370.9與CN201410513914.8），但均未授權(quán)，且已中上了審查進(jìn)程。

（二）組合物/制劑專利

        根據(jù)FDA公布的產(chǎn)品說(shuō)明書，司美魯肽注射液中含有丙二醇作為其輔料之一。FDA橙皮書中的US8114833保護(hù)了含有丙二醇的肽制劑，其中國(guó)同族專利CN200480034152.8已授權(quán)，有效期截至2024年11月17日。值得注意的是，諾和諾德的另一款GLP-1受體激動(dòng)劑利拉魯肽的制劑中也含有丙二醇作為其輔料之一，所以US8114833也是FDA橙皮書中收錄的利拉魯肽專利之一。

（三）給藥裝置專利

        FDA橙皮書中收錄的司美魯肽的其他專利均為與其給藥裝置相關(guān)的專利，如下表所示。

表1 FDA橙皮書中收錄的與司美魯肽給藥裝置相關(guān)的專利


其他產(chǎn)品專利

（一）口服制劑專利

       諾和諾德公司于2011年12月16日要求的中國(guó)專利CN201180060463.1于其公開(kāi)文本的權(quán)利要求1要求保護(hù)“包含GLP-1激動(dòng)劑和N-（8-（2-羥基苯甲酰）氨基）辛酸鹽（SNAC）的用于口服給藥的固體組合物”，并于權(quán)利要求11將所述的GLP-1激動(dòng)劑限定為司美魯肽。但由于C Beglinger等人在Pharmacokinetics and Pharmacodynamic Effects of Oral GLP‐1 and PYY3‐36: A Proof‐of‐concept Study in Healthy Subjects.（Clinical Pharmacology and Therapeutics, 2008, 84(4):468~474） 一文中已經(jīng)公布了采用SNAC實(shí)現(xiàn)GLP-1受體激動(dòng)劑口服給藥的技術(shù)方案，而且技術(shù)問(wèn)題以及技術(shù)效果均與CN201180060463.1相同，因此，審員以最終以不滿足創(chuàng)造性要求為理由駁回了該專利申請(qǐng)。雖然諾和諾德公司提出了復(fù)審請(qǐng)求，并申請(qǐng)了分案，但個(gè)人覺(jué)得挽回的余地不大。

       雖然CN201180060463.1及其分案的授權(quán)前景不容樂(lè)觀，但諾和諾德申請(qǐng)了一系列外圍專利，并取得了很好的補(bǔ)救效果。

       2013年3月15日申請(qǐng)的CN2013800115554.2已獲得授權(quán)，該專利對(duì)包含司美魯肽與SNAC的口服藥物組合物進(jìn)行了改良，具體的，公告文本的權(quán)利要求1保護(hù)的技術(shù)方案如下所示：包含第一類型顆粒和第二類型顆粒的藥物組合物，其中所述第一類型顆粒包含SNAC且不含GLP?1肽，且其中所述第二類型顆粒包含GLP?1肽且不含SNAC，所述SNAC的釋放與所述GLP?1肽的釋放同時(shí)發(fā)生，或者所述SNAC的釋放比所述GLP?1肽的釋放更快，所述釋放是通過(guò)使用基于美國(guó)藥典35的測(cè)定（I）的溶出度試驗(yàn)在30分鐘內(nèi)、pH值1?6.8的任一pH下進(jìn)行確定的。

        優(yōu)先權(quán)日期為2013年5月2日的WO2014177683于其權(quán)利要求1中要求保護(hù)“包含GLP-1肽與增強(qiáng)子的口服固體組合物”，并于權(quán)利要求5、6將所述的增強(qiáng)子限定為SNAC，于權(quán)利要求8將所述的GLP-1肽限定為司美魯肽，但該專利未進(jìn)入中國(guó)。

        2013年10月16日申請(qǐng)的CN201380054130.7于其公開(kāi)說(shuō)明書的權(quán)利要求1要求保護(hù)“包含GLP-1肽和至少一種脂肪酸氨基酸藥物組合物”，并于權(quán)利要求2將藥物組合物限定為口服藥物組合物，但該專利已被視為撤回。

         諾和諾德于2016年1月28日申請(qǐng)了CN201680007764.0，該專利尚處于實(shí)質(zhì)審查階段，其公開(kāi)文本的權(quán)利要求1要求保護(hù)“固體藥物組合物，其包含ⅰ）包含中鏈脂肪酸的鹽和GLP-1激動(dòng)劑的芯；和ⅱ）在pH6.0或更高，如PH6.5或更高，或pH7.0或更高時(shí)溶解的第一包衣”。

（二）其他產(chǎn)品專利

        優(yōu)先權(quán)日期為2016年12月16日WO2018109162要求保護(hù)一種含有胰島素的藥物組合物，并在權(quán)利要求13將所述藥物組合物限定為“可進(jìn)一步包含司美魯肽”。

用途專利

       優(yōu)先權(quán)日期為2012年7月1日的WO2014005858要求保護(hù)采用長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑治療2型糖尿病與肥胖癥等疾病的方法，但該專利未進(jìn)入中國(guó)。

        優(yōu)先權(quán)日期為2016年4月28日的WO2017186896要求保護(hù)“采用司美魯肽治療并發(fā)有心血管疾病的2型糖尿病患者的方法”，該專利尚未進(jìn)入中國(guó)。

總結(jié)

       司美魯肽是繼續(xù)艾塞那肽、利拉魯肽、阿比魯肽、度拉魯肽與利西拉肽之后上市的第六個(gè)GLP-1受體激動(dòng)劑類降糖藥，因?yàn)榱己玫慕堤桥c減重效果，以及每周一次的給藥方案而備受青睞。而正在處于研發(fā)階段的口服制劑如果成功上市，也將開(kāi)創(chuàng)GLP-1受體激動(dòng)劑口服給藥的先河。而隨著利拉魯肽的專利到期，諾和諾德公司對(duì)司美魯肽給予了很高的期望，自然會(huì)對(duì)其進(jìn)行周密的專利布局。

        根據(jù)本文的分析結(jié)果，諾和諾德公司的司美魯肽專利布局覆蓋了化合物、已上市制劑、在研的口服制劑、給藥裝置、用途等諸多方面，為仿制藥廠家的進(jìn)入構(gòu)筑了有效的專利壁壘。但由于筆者精力的限制，特別是早期專利對(duì)所保護(hù)成分描述的多樣性，本文的專利檢索肯定會(huì)有所遺漏，還請(qǐng)廣大讀者諒解并補(bǔ)正。