2018年4月，港交所批準未盈利的生物科技企業上市，引發投資者對創新生物醫藥企業的投資熱潮。今年4月，科創板開放申報，對藥企設置了較低的門檻，生物醫藥科技領域企業被普遍看好，并成為科創板中的重要力量。然而，諸多焦點企業的科創板之路并不順利，盡管大都盡早提交了資料，然而審核過程頗為坎坷，多數歷經多次問詢，其中也不乏終止上市者。2019年10月14日，博瑞生物醫藥（蘇州）股份有限公司（下稱博瑞醫藥）在歷經三次問詢，包括對研發、經營模式甚至是董事長個人愛好等多項內容的質疑之后，終于成功注冊。

        博瑞醫藥涉及仿制藥、原料藥和中間體生產，以及創新藥等技術領域，是一家正在成長的CRO/CDMO型藥企。筆者通過檢索現階段專利權人或申請人為博瑞醫藥及其多家子公司的專利申請后發現，截至目前，博瑞醫藥在中國提交發明專利申請216件（已公開），通過《專利合作條約》（PCT途徑）提交的國際專利申請達24件，向美國專利商標局提交發明專利申請15件，向歐洲專利局提交11件，向澳大利亞知識產權局和日本專利局分別提交10件申請，并有一件專利申請已經在美國、歐洲、澳大利亞、日本、韓國、加拿大均獲得授權。

      圍繞核心技術布局專利

       筆者以216件國內專利為代表，對博瑞醫藥的專利申請狀況進行簡要分析。

      從發明人分布來看，袁建棟作為博瑞醫藥的創始人和掌門人，是主要發明人之一，其專利申請量達到200件。這一數字不但證明了袁建棟的首席科學家地位，也顯示了博瑞醫藥的專利資產的穩固性。袁建棟曾在美國攻讀藥物合成博士學位，并在恩佐生化從事生物制藥尤其是抗病毒藥研發工作多年。另一主要發明人黃仰青的專利申請量達到47件，其現任博瑞醫藥研發總監，于博瑞醫藥起步階段加入后，已工作十余年，主持和參與了多個原料藥、創新藥項目，曾獲評“蘇州市高技能人才”。

       筆者分別統計了博瑞醫藥已授權專利和已公開專利的分類號分布情況。C07D 487/04這一分類號下轄博瑞醫藥關于抗血小板藥物替卡格雷的制備、制劑、中間體、晶型等技術的專利。A61P 1/16、A61P 31/12、A61P31/20，以及A61K 31/675、C07D473/18、C07F9/6561，則主要涉及公司在肝病和抗病毒藥物，尤其是抗肝炎病毒藥物方面、及其生產工藝的技術儲備和布局情況，例如核苷類似物恩替卡韋、泰諾福韋。A61P 35/00顯示公司開始布局抗腫瘤的創新藥物，例如靶向高分子偶聯藥物，在已審未結的專利中也占據了相當的比例，是下一步的重要發展方向。C07K 7/56涉及博瑞醫藥另一重要領域，即卡泊芬凈、阿尼芬凈等新型抗真菌藥的制備工藝（發酵半合成）、中間體化合物等，C12R1/645對應于該類藥物發酵生產過程中所使用的菌株（Coleophoma empetri）。C07H涉及大環內酯類抗生素/殺蟲劑，如塞拉菌素、泰拉菌素的制備工藝。從分類號分析來看，博瑞醫藥對其所生產和銷售的產品和工藝領域都進行了專利保護，構建了技術壁壘，能夠有效限制競爭對手進入其細分領域，極大增強了其核心競爭實力。

       進一步從關鍵詞進行分析，“制備” “中間體” “發酵” “高純度”等高頻詞匯也體現出博瑞醫藥的技術方案更專注于方法，這充分展現出其業務和工藝特色。

       雖然博瑞醫藥是由仿制藥和中間體生產起家，但其始終貫徹占據技術優勢的戰略和向創新藥領域發展的計劃。其最近三年均具有相當比例的技術轉讓收入，研發投入占營業收入比重均在20%以上，高于行業平均水平。從專利申請數量來看，博瑞醫藥超過了相當多的同類企業。例如，博騰股份的國內專利申請數量為83件，金斯瑞的國內專利申請數量為61件，藥石科技的國內專利申請數量為51件。CDMO巨頭、瑞士Lonza公司在中國也僅布局了100余件專利申請，IQVIA沒有進行專利布局。

        獲獎專利助力企業發展

        2017年，博瑞醫藥一件關于“一種新的恩替卡韋生產方法”的專利（專利號：ZL200610088464.8）獲得第十九屆中國專利金獎評選優秀獎獎項。該專利背后的故事可謂跌宕起伏。

      恩替卡韋是多個國家和地區乙肝治療指南中建議的一線甚至是首選治療藥物，而中國是乙肝患病大國，市場前景相當明確。該藥在中國沒有獲得化合物產品核心專利的保護，但原研藥廠家百時美施貴寶（BMS）擁有一定數量周邊專利，包括制備方法、中間體和制劑等方面，保護雖不完善但范圍仍屬廣泛。因此要想在不侵權的情況下生產恩替卡韋絕非易事，正大天晴多年以來一直未攻克這一難關。

       2006年袁建棟與正大天晴藥物研究院院長張喜全一次無意中的會面，促成了雙方在恩替卡韋合成技術上的合作。成立不久的博瑞醫藥在袁建棟帶領下成功開發出一種新的恩替卡韋生產方法，并獲得了專利授權（專利號：ZL200610088464.8）。作為被許可方和合作方，正大天晴的恩替卡韋仿制藥“潤眾”也很快在國內上市，并取得了數十億元的年銷售額。

       面對中國市場蛋糕被分走一大塊的不利狀況，BMS于2011年4月迅速提起專利侵權訴訟，指稱“潤眾”產品侵犯了其申請號為CN200510128719.4的專利權，該發明專利名稱為“低劑量艾替開韋制劑及其應用”。應訴后，正大天晴于同年6月向國家知識產權局原專利復審委員會（下稱原專利復審委員會）提出針對CN200510128719.4專利的無效請求。原專利復審委員會于2012年1月作出無效決定，宣布該專利大部分權利仍然有效。隨后，北京市一中院經審理，于2012年3月作出判決，認定兩者在制備方法上有顯著差異，侵權不成立。盡管贏得了訴訟，正大天晴仍然不服前述無效決定，于2012年上訴至北京市一中院，并在北京市一中院于2013年5月判決維持前述決定之后，繼續上訴至北京市高院，并終于在二審得到北京市高院的支持，于2013年12月判決將前兩者撤銷并發回原專利復審委員會重審。至此，博瑞醫藥在和正大天晴的此次專利戰中大獲全勝，其產品銷量也在此后多年以來一直保持增長，并逐漸超過了原研藥的市場份額，占據了優勢地位。

       該訴訟戰對于中國藥企有著啟發性的意義，以技術為根本，以專利為武器，正面、積極應對，最終證明了自身的實力。2019年10月，博瑞醫藥的恩替卡韋同樣通過了FDA批準，獲準在美國上市。

        作為國家知識產權優勢企業，博瑞醫藥對于專利的重視和專利策略的使用體現了極強的知識產權保護意識，并獲得了豐厚的回報。該企業技術開發實力較強，并能夠對其優勢領域和創新方向進行良好、充分的全球專利布局。盡管目前企業體量并不大，但隨著在科創板成功上市，有望更好地提升技術優勢和專利優勢，在競爭激烈的CRO/CDMO行業中進入第一梯隊。

李康琦